https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2216480
Whether vaccination during pregnancy could reduce the burden of respiratory syncytial virus (RSV)-associated lower respiratory tract illness in newborns and infants is uncertain.
妊娠中のワクチン接種が、新生児や乳児のRSウイルス（Respiratory syncytial virus）関連の下気道疾患の負担を軽減できるかどうかは不明である。
In this phase 3, double-blind trial conducted in 18 countries, we randomly assigned, in a 1:1 ratio, pregnant women at 24 through 36 weeks' gestation to receive a single intramuscular injection of 120 μg of a bivalent RSV prefusion F protein-based (RSVpreF) vaccine or placebo. The two primary efficacy end points were medically attended severe RSV-associated lower respiratory tract illness and medically attended RSV-associated lower respiratory tract illness in infants within 90, 120, 150, and 180 days after birth. A lower boundary of the confidence interval for vaccine efficacy (99.5% confidence interval [CI] at 90 days; 97.58% CI at later intervals) greater than 20% was considered to meet the success criterion for vaccine efficacy with respect to the primary end points.
18カ国で実施されたこの第3相二重盲検試験では、妊娠24週から36週の妊婦を、2価のRSVプレフュージョンFタンパク質ベース（RSVpreF）ワクチン120μgを1回筋肉内注射する群とプラセボを1対1の割合でランダムに割り付けました。
2つの主要評価項目は、生後90日、120日、150日、180日以内の乳幼児における、医療的ケアを受けた重症RSV関連下気道疾患と医療的ケアを受けたRSV関連下気道疾患とした。
ワクチン効果の信頼区間の下限値（90日では99.5％信頼区間[CI]、それ以降では97.58％CI）が20％以上であれば、主要エンドポイントに関するワクチン効果の成功基準を満たすと判断した。
At this prespecified interim analysis, the success criterion for vaccine efficacy was met with respect to one primary end point. Overall, 3682 maternal participants received vaccine and 3676 received placebo; 3570 and 3558 infants, respectively, were evaluated. Medically attended severe lower respiratory tract illness occurred within 90 days after birth in 6 infants of women in the vaccine group and 33 infants of women in the placebo group (vaccine efficacy, 81.8%; 99.5% CI, 40.6 to 96.3); 19 cases and 62 cases, respectively, occurred within 180 days after birth (vaccine efficacy, 69.4%; 97.58% CI, 44.3 to 84.1). Medically attended RSV-associated lower respiratory tract illness occurred within 90 days after birth in 24 infants of women in the vaccine group and 56 infants of women in the placebo group (vaccine efficacy, 57.1%; 99.5% CI, 14.7 to 79.8); these results did not meet the statistical success criterion. No safety signals were detected in maternal participants or in infants and toddlers up to 24 months of age. The incidences of adverse events reported within 1 month after injection or within 1 month after birth were similar in the vaccine group (13.8% of women and 37.1% of infants) and the placebo group (13.1% and 34.5%, respectively).
この事前に指定された中間解析において、ワクチンの有効性に関する成功基準は、1つの主要エンドポイントに関して満たされました。
全体として、3682人の母親参加者にワクチンが、3676人にプラセボが投与され、それぞれ3570人と3558人の乳児が評価されました。
医療機関で受診した重症下気道疾患は、生後90日以内にワクチン群6例、プラセボ群33例で発生し（ワクチン効果、81.8％；99.5％CI、40.6～96.3）、生後180日以内にそれぞれ19例、62例が発生しました（ワクチン効果、69.4％；97.58％CI、44.3～84.1）。
RSV関連下気道疾患は、ワクチン群の女性の乳児24例とプラセボ群の女性の乳児56例において、出生後90日以内に医療的介入を受けた（ワクチン効果、57.1％；99.5％CI、14.7～79.8）；
これらの結果は、統計的成功基準を満たさないものだった。
母親参加者、および生後24カ月までの乳幼児において、安全性に関するシグナルは検出されませんでした。
注射後1カ月以内または出生後1カ月以内に報告された有害事象の発生率は、ワクチン群（女性13.8％、乳児37.1％）とプラセボ群（それぞれ13.1％、34.5％）で同様であった。
RSVpreF vaccine administered during pregnancy was effective against medically attended severe RSV-associated lower respiratory tract illness in infants, and no safety concerns were identified.
妊娠中に投与されたRSVpreFワクチンは、医学的に認められた乳児の重症RSV関連下気道疾患に対して有効であり、安全性に関する懸念は確認されなかった。
Respiratory Syncytial Virus (RSV) is the most common cause of acute lower respiratory tract illness and a leading cause of death in infants younger than 6 months of age, particularly in low- and middle-income countries. Severe RSV-associated lower respiratory tract illness peaks in the first 2 to 3 months of life, despite the presence of naturally acquired maternal antibodies. RSV typically spreads during winter epidemics in temperate climates and during rainy seasons in tropical regions, although shifts in seasonality occurred during the coronavirus disease 2019 (Covid-19) pandemic. In a recent European study, approximately 50% of hospitalizations for respiratory tract illness in children younger than 1 year of agewere associated with RSV, and approximately 60% of these illnesses occurred in infants younger than 3 months of age. In low-income countries, it is estimated that more than 80% of RSV-attributable deaths do not occur in the hospital.
呼吸器症候群ウイルス（RSV）は、特に低・中所得国において、生後6カ月未満の乳児の急性下気道疾患の最も一般的な原因であり、主要な死亡原因となっています。
RSVに関連した重度の下気道疾患は、自然に獲得された母親の抗体があるにもかかわらず、生後2?3ヶ月でピークを迎えます。
RSVは通常、温帯地域では冬季に、熱帯地域では雨季に流行しますが、コロナウイルス疾患2019（Covid-19）の大流行時には、季節のずれが生じました。
最近の欧州の研究では、1歳未満の小児の呼吸器疾患による入院の約50％がRSVと関連しており、その約60％が生後3カ月未満の乳児で発生しています。
低所得国では、RSVに起因する死亡の80％以上が病院内で発生していないと推定されています。
Maternal vaccination leads to transplacental transfer of increased levels of maternal antibodies to provide protection in infants immediately after birth and during the first months of life. This strategy is used to protect infants from tetanus, pertussis, severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), and influenza, although no vaccine has been licensed for use in pregnancy specifically to protect infants from these diseases, other than influenza in certain countries. RSV prefusion F protein-based vaccine (RSVpreF) administered during the late second or third trimester of pregnancy may protect infants from severe RSV illness during the first few months of life; this would be particularly important in low- and middle-income countries, where the burden of RSV-associated lower respiratory tract illness is highest.
乳幼児へのワクチン接種は、母体の抗体量を増加させ、出生直後から生後数カ月間の乳児を保護するための経胎盤移行をもたらします。
この戦略は、破傷風、百日咳、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）、およびインフルエンザから乳児を守るために使用されるが、特定の国でインフルエンザを除いて、これらの疾患から乳児を守るために特に妊娠中の使用を許可されているワクチンはない。
RSVプレフュージョンFタンパク質ベースワクチン（RSVpreF）を妊娠第2期後半から第3期に投与することで、生後数ヶ月間の重症RSV疾患から乳児を守ることができるかもしれません。
これは、RSV関連下気道疾患の負担が最も大きい低・中所得国で特に重要でしょう。
Despite more than 50 years of development efforts, no RSV vaccine has been licensed. The prefusion form of the RSV fusion (F) glycoprotein (preF) is a major target of potent virus neutralizing antibodies and a key vaccine antigen. The investigational bivalent RSVpreF vaccine contains stabilized preF glycoproteins from the two main cocirculating antigenic subgroups (RSV A and RSV B). In a phase 2b, proof-of-concept trial, RSVpreF vaccine administered to women in the late second or third trimester of pregnancy had an acceptable safety profile and elicited neutralizing antibody responses that were efficiently transferred to infants. That trial provided evidence of the efficacy of RSVpreF vaccine when administered to pregnant women to prevent RSV-associated lower respiratory tract illness in infants. Recently, an interim analysis of another phase 3 trial (RSV Vaccine Efficacy Study in Older Adults Immunized against RSV Disease [RENOIR]) showed that active vaccination with RSVpreF in persons who were at least 60 years of age prevented RSV-associated lower respiratory tract illness. Here, we report the results of a phase 3 trial (Maternal Immunization Study for Safety and Efficacy [MATISSE]) evaluating the efficacy and safety of maternal RSVpreF vaccination in preventing RSV-associated lower respiratory tract illness in infants.
50年以上にわたる開発努力にもかかわらず、RSVワクチンは認可されていません。
RSVの融合（F）糖タンパク質の前駆体（preF）は、強力なウイルス中和抗体の主要な標的であり、重要なワクチン抗原である。
治験中の2価のRSVpreFワクチンには、共循環する2つの主要な抗原サブグループ（RSV AとRSV B）の安定化したpreF糖タンパク質が含まれています。
第2b相概念実証試験において、RSVpreFワクチンを妊娠第2期後半から第3期の女性に投与したところ、安全性は問題なく、中和抗体応答が得られ、乳児に効率的に移行した。
この試験により、RSVpreFワクチンを妊婦に投与した場合、乳児のRSV関連下気道疾患の予防に有効であることが証明されました。
最近、別の第3相試験（RSV Vaccine Efficacy Study in Older Adults Immunized against RSV Disease [RENOIR]）の中間解析で、60歳以上の人にRSVpreFを積極的に接種するとRSV関連の下気道疾患を予防することが示されました。
今回、乳幼児のRSV関連下気道疾患の予防を目的として、母親によるRSVpreFワクチン接種の有効性と安全性を評価した第3相試験（Maternal Immunization Study for Safety and Efficacy [MATISSE]）の結果を報告する。
This phase 3, double-blind, randomized, placebo-controlled trial that was conducted in 18 countries over four RSV seasons (two in the Northern Hemisphere and two in the Southern Hemisphere) evaluated the efficacy and safety of maternal RSVpreF immunization against medically attended RSV-associated lower respiratory tract illness in infants followed for 1 to 2 years. Eligible participants were healthy women, 49 years of age or younger, at 24 through 36 weeks' gestation on the day of planned injection, with an uncomplicated, singleton pregnancy and no known increased risk of pregnancy complications. Additional eligibility criteria and information regarding ethical trial conduct are provided in the Supplementary Appendix, available with the full text of this article at NEJM.org. Further details are provided in the protocol (available at NEJM.org). Eligible women were randomly assigned, in a 1:1 ratio, to receive a single intramuscular injection of 120 μg of RSVpreF vaccine (60 μg each of RSV A and RSV B antigens) or placebo.
この第3相二重盲検無作為化プラセボ対照試験は、18カ国で4シーズン（北半球で2シーズン、南半球で2シーズン）実施され、1～2年間追跡調査された乳児のRSV関連下気道疾患に対する母親のRSVpreF免疫の有効性と安全性を評価しました。
参加資格は、49歳以下の健康な女性で、接種予定日に妊娠24週から36週で、合併症のない単胎妊娠で、妊娠合併症のリスク増大が知られていない人です。
その他の適格性基準および倫理的試験実施に関する情報は、本論文の全文とともにNEJM.orgで入手可能な補足的付録に記載されています。
さらなる詳細は、プロトコール（NEJM.orgで入手可能）に記載されています。
適格な女性は、120μgのRSVpreFワクチン（RSV AおよびRSV B抗原各60μg）またはプラセボの単回筋肉内注射を受けるよう、1：1の割合でランダムに割り当てられました。
The protocol was approved by the ethics committee at each site, and all the participants provided written informed consent. The sponsor (Pfizer) designed and conducted the trial and was responsible for data collection, analysis, and interpretation. The first draft of the manuscript was written by medical writers (paid by Pfizer) under the direction of the authors. Pfizer manufactured RSVpreF vaccine and placebo. All the data were available to the authors. All the authors vouch for the accuracy and completeness of the data and for the fidelity of the trial to the protocol.
プロトコルは各施設の倫理委員会の承認を受け、参加者全員から書面によるインフォームドコンセントを得た。
治験依頼者（ファイザー）は、本試験を企画・実施し、データ収集、解析、解釈について責任を負った。
原稿の第1稿は、著者らの指示のもと、メディカルライター（ファイザー社から報酬を受ける）が執筆した。
ファイザーは、RSVpreFワクチンとプラセボを製造した。
すべてのデータは著者が入手可能であった。
すべての著者は、データの正確性と完全性、およびプロトコルに忠実な臨床試験を保証する。
The two primary efficacy end points were medically attended severe RSV-associated lower respiratory tract illness and medically attended RSV-associated lower respiratory tract illness in infants within 90, 120, 150, and 180 days after birth. Secondary end points included medically attended RSV-associated lower respiratory tract illness, RSV-associated hospitalization, and medically attended lower respiratory tract illness of any cause, all occurring within 360 days after birth. Exploratory end points included medically attended RSV-associated respiratory tract illness and medically attended RSV-associated lower respiratory tract illness due to RSV A or RSV B. Table S1 in the Supplementary Appendix provides further details regarding case definitions and the role of the end-point adjudication committee, which confirmed that each case met prespecified trial definition criteria, including whether criteria were met in the subgroup of participants with medically attended severe RSV-associated lower respiratory tract illness.
2つの主要評価項目は、生後90日、120日、150日、180日以内の乳児における、医療機関で受診した重症RSV関連下気道疾患と医療機関で受診したRSV関連下気道疾患でした。
副次的エンドポイントは、出生後360日以内に発生した、医療機関で受診したRSV関連下気道疾患、RSV関連入院、医療機関で受診した何らかの原因による下気道疾患であった。
付録の表S1には、症例の定義とエンドポイント判定委員会の役割に関する詳細が記載されており、各症例が事前に指定された試験定義基準を満たすかどうかを確認しました（医学的に認められた重症RSV関連下気道疾患のサブグループにおける基準達成の有無を含む）。
Surveillance for respiratory tract illness in infants started at 72 hours after birth and continued through 12 months of age (24 months of age in those enrolled during the first trial year). Nasal swabs for reverse-transcriptase-polymerase-chain-reaction (RT-PCR) assays were obtained at any medically attended visit for respiratory infection. We conducted surveillance for medically attended respiratory tract illnesses in infants who were 6 months of age or younger through weekly contact with the infants' parents or legal guardians.
乳児の呼吸器疾患のサーベイランスは、出生後72時間から開始し、生後12ヶ月（最初の試験年に登録された人は生後24ヶ月）まで継続した。
逆トランスクリプターゼ-ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）アッセイ用の鼻腔スワブは、呼吸器感染症で医療機関を受診した際に採取されました。
生後6ヶ月以下の乳児の医療機関受診による呼吸器疾患のサーベイランスは、乳児の両親または法的保護者と毎週連絡を取りながら実施した。
The primary safety end points were reactogenicity and adverse events in the maternal participants and adverse events and newly diagnosed chronic medical conditions in the infants. An external data monitoring committee was responsible for ongoing safety data monitoring. We observed maternal participants for at least 30 minutes after injection to detect acute reactions. Prespecified local reactions and systemic events, including fever, were recorded by means of an electronic diary for 7 days after vaccination; systemic events at baseline (≤7 days before vaccination) were also recorded. For each maternal participant, including her fetus, data on adverse events were collected from the time of informed consent to 1 month after injection, and data on serious adverse events were collected from the time of informed consent through 6 months after delivery.
安全性の主要評価項目は、母体参加者における反応原性と有害事象、乳児における有害事象と新たに診断された慢性疾患とした。
外部のデータモニタリング委員会が、継続的な安全性データモニタリングの責任を負った。
急性反応を検出するために、注射後少なくとも30分間、母親参加者を観察した。
予め規定された局所反応および発熱を含む全身性事象を、ワクチン接種後7日間、電子日記によって記録した。
ベースライン時（ワクチン接種の7日前まで）の全身性事象も記録した。
胎児を含む各母体参加者について、有害事象に関するデータはインフォームドコンセント時から注射後1カ月まで、重篤な有害事象に関するデータはインフォームドコンセント時から出産後6カ月まで収集された。
Safety end points in the infant participants included adverse events from birth to 1 month of age. Additional safety end points were serious adverse events and newly diagnosed chronic medical conditions from birth through 12 months of age (birth through 24 months of age in infants enrolled during the first trial year).
乳児参加者の安全性エンドポイントは、出生から生後1ヶ月までの有害事象でした。
追加の安全性エンドポイントは、出生から生後12カ月（最初の試験年に登録された乳児では出生から生後24カ月）までの重篤な有害事象および新たに診断された慢性疾患でした。
Adverse events of special interest were preterm birth or delivery (birth at <37 weeks' gestation), low birth weight (≤2500 g), developmental delay (assessed according to the standard of care), or a positive RT-PCR-based or antigen-based SARS-CoV-2 test. Extremely preterm birth (<28 weeks' gestation), extremely low birth weight (≤1000 g), and congenital anomalies were reported as serious adverse events.
特に注目される有害事象は、早産または分娩（妊娠37週未満の出産）、低出生体重（≦2500g）、発達遅延（標準治療に従って評価）、またはRT-PCRベースまたは抗原ベースのSARS-CoV-2検査が陽性だった。
重篤な有害事象として、極早産（妊娠28週未満）、極低出生体重児（≦1000g）、先天異常が報告された。
The sample size was selected on the basis of the number of maternal participants needed in order to accrue the prespecified number of cases of lower respiratory tract illness in infants. Vaccine efficacy with respect to either of the two primary end points was sufficient to indicate trial success. The evaluable population consisted of all infant participants who were eligible, were born to the maternal participants who had received the randomly assigned vaccine or placebo at least 14 days before delivery, did not receive palivizumab or another monoclonal antibody targeting RSV, had no major protocol violations, and had not received transfusions (of any blood products) of more than 20 ml per kilogram of body weight within 180 days after birth (Table S2). The safety population consisted of all maternal participants who had undergone randomization and received vaccine or placebo and all the infant participants who were born to those maternal participants. We calculated that 124 cases of medically attended RSV-associated lower respiratory tract illness occurring within 90 days after birth in the evaluable population would give the trial at least 90% power to reject the null hypothesis, if true vaccine efficacy against medically attended RSV-associated lower respiratory tract illness was assumed to be 60%.
サンプルサイズは、事前に規定された乳児の下気道疾患症例数を獲得するために必要な母体参加者数に基づいて選択されました。
2つの主要評価項目のいずれかに関してワクチンの有効性が確認されれば、試験の成功であると判断した。
評価可能集団は、出産14日前までに無作為に割り付けられたワクチンまたはプラセボを投与された母親参加者から生まれた、適格なすべての乳児参加者からなり、パリビズマブまたはRSVを標的とする他のモノクローナル抗体の投与を受けず、主要なプロトコル違反がなく、出生後180日以内に体重1kgあたり20ml以上の輸血（いかなる血液製剤）を受けていなかった（表S2）。
安全性集団は、無作為化を受け、ワクチンまたはプラセボを投与されたすべての母親参加者と、それらの母親参加者から生まれたすべての乳児参加者で構成された。
評価対象集団において、生後90日以内に発生した医療的RSV関連下気道疾患124例は、医療的RSV関連下気道疾患に対する真のワクチン有効性を60％と仮定した場合、少なくとも90％の帰無仮説を棄却する力があると計算された。
Vaccine efficacy, estimated with the use of the binomial distribution of the number of cases of disease in the RSV vaccine group and given the total number of cases in both groups, was defined as (1-RR)×100, where RR is the relative risk of the end point of interest based on the incidence in the vaccine group as compared with the placebo group. A lower boundary of the confidence interval that was greater than 20% was considered to meet the success criterion for vaccine efficacy with respect to the primary end points, and a lower boundary of 0% was considered to meet the success criterion for vaccine efficacy with respect to the secondary end points; these criteria were agreed on with regulatory agencies and are typical of requirements for some novel vaccines.
RSVワクチン群における罹患者数の二項分布を用い、両群の総罹患者数から推定したワクチン有効性は、（1-RR）×100と定義した。
ここでRRは、ワクチン群におけるプラセボ群との比較による、目的のエンドポイントの相対リスクであった。
信頼区間の下限が20％以上であれば、主要評価項目に関するワクチン効果の成功基準を満たすと考え、下限が0％であれば、副次評価項目に関するワクチン効果の成功基準を満たすと考えた。
これらの基準は規制当局と合意したもので、いくつかの新規ワクチンに対する要件の典型といえる。
The probability of primary-end-point coverage for confidence intervals was 99.5% at 90 days (determined by means of an alpha-spending function and a Bonferroni procedure) and 97.58% at later intervals (based on a two-sided alpha level of 0.0483 and a Bonferroni procedure). Confidence intervals for the secondary end points were adjusted with the use of the Bonferroni procedure and accounted for results with respect to the primary end points. Exploratory efficacy end points had no prespecified success criterion and are presented with unadjusted 95% confidence intervals; these should not be used to draw conclusions about vaccine efficacy for these end points. All observations after trial discontinuation or protocol violation were censored. The Supplementary Appendix provides further details on considerations for determination of vaccine efficacy.
信頼区間における一次エンドポイントのカバー率は、90日時点で99.5％（α-spending関数とBonferroni手順により決定）、それ以降の区間で97.58％（両側αレベル0.0483とBonferroni手順に基づく）であることがわかった。
二次エンドポイントの信頼区間は、Bonferroni手順を用いて調整され、一次エンドポイントに関する結果を説明するものであった。
探索的有効性評価項目には、事前に規定された成功基準がなく、調整されていない95％信頼区間が示されている。
これらの評価項目については、ワクチンの有効性に関する結論を導き出すために使用すべきではない。
試験中止またはプロトコール違反後の観測はすべて打ち切られた。
付録では、ワクチンの有効性を判断するための考慮事項についてさらに詳しく説明しています。
For analyses of the safety end points, point estimates and exact two-sided 95% confidence intervals (calculated with the use of the Clopper-Pearson method) were based on the percentage of participants reporting each event in each trial group. Event rates were considered to be similar (i.e., no evidence of a difference) in the two groups if the unadjusted 95% confidence interval for the risk difference included zero. Adverse events were coded with the use of the Medical Dictionary for Regulatory Activities, version 25.0. Missing electronic diary data were not imputed.
安全性評価項目の解析では、点推定値および正確な両側95％信頼区間（Clopper-Pearson法を用いて算出）は、各試験群における各イベントを報告した参加者の割合に基づくものである。
イベント発生率は、リスク差の未調整95％信頼区間がゼロを含む場合、2群間で類似している（すなわち、差を示す証拠がない）と考えられた。
有害事象は、Medical Dictionary for Regulatory Activities, version 25.0を使用してコード化した。
電子日記の欠落データはインプットしなかった。
From June 17, 2020, through October 2, 2022, a total of 7392 women underwent randomization and 7358 received either RSVpreF vaccine (3682 participants) or placebo (3676 participants). A total of 3578 women who received RSVpreF vaccine and 3570 of those who received placebo had given birth and 2840 and 2843, respectively, had completed the trial at the time of this analysis (Figure 1). Overall, 3570 infants born to mothers who had received RSVpreF vaccine and 3558 born to those who had received placebo were evaluated. At the time of this analysis, data from 85% of the scheduled follow-up through 180 days were available, with 1-month, 6-month, and 12-month follow-up completed by 6823 infants (96%), 5654 infants (79%), and 3247 infants (46%), respectively.
2020年6月17日から2022年10月2日まで、合計7392人の女性が無作為化を受け、7358人がRSVpreFワクチン（3682人）またはプラセボ（3676人）のいずれかを受けた。
この解析の時点で、RSVpreFワクチンを受けた女性3578人とプラセボを受けた女性3570人が出産し、それぞれ2840人と2843人が試験を終了しています（図1）。
全体として、RSVpreFワクチンを接種した母親から生まれた3570人の乳児と、プラセボを接種した母親から生まれた3558人の乳児が評価されました。
この解析の時点で、予定されていた180日までの追跡調査の85％のデータが入手可能であり、1ヶ月、6ヶ月、12ヶ月の追跡調査はそれぞれ6823人（96％）、5654人（79％）、3247人（46％）が完了しました。
Demographic characteristics were broadly similar across the trial groups (Table 1), and the trial participants were representative of the population at risk for RSV-related illness (Table S3). Maternal participants were enrolled in 18 countries; the countries with the highest enrollment were the United States (45%), South Africa (13%), Argentina (12%), and Japan (6%) (Table S4). Among the maternal participants, 64% were White, 20% Black, and 12% Asian; 29% were Hispanic or Latinx. At the time of injection, the median age of the women was 29 years (range, 14 to 47) and the median gestation was 31.3 weeks (range, 24.0 to 36.9). Among the infant participants, 51% were male and 94% were born at term (37 to <42 weeks). At the time of the analysis, adherence to the collection of nasal swabs at visits to assess for medically attended respiratory tract illness was greater than 95%, and in 927 of the 971 visits (including 794 cases of medically attended lower respiratory tract illnesses of any cause within 180 days after birth), infants met the criteria for medically attended lower respiratory tract illness of any cause.
人口統計学的特性は、試験グループ間でおおむね類似しており（表1）、試験参加者はRSV関連疾患のリスクを抱える人々を代表するものであった（表S3）。
母親参加者は18カ国で登録され、登録数が多い国は、米国（45%）、南アフリカ（13%）、アルゼンチン（12%）、日本（6%）であった（表S4）。
母体参加者のうち、64％が白人、20％が黒人、12％がアジア人であり、29％がヒスパニックまたはラテン系であった。
注射時の年齢中央値は29歳（範囲：14～47歳）、妊娠中央値は31.3週（範囲：24.0～36.9週）であった。
乳児の参加者のうち、51％が男性で、94％が期産（37週から42週未満）であった。
解析の時点で、医学的に出席した呼吸器疾患の評価のための訪問時に鼻腔スワブを採取することの順守率は95％以上であり、971回の訪問のうち927回（出生後180日以内に何らかの原因で医学的に出席した下気道疾患の794例を含む）において、乳児は何らかの原因で医学的に出席した下気道疾患の基準を満たしていた。
This prespecified interim analysis of efficacy was conducted in October 2022. The data-cutoff date for efficacy was September 30, and the data-cutoff date for safety was September 2. At this analysis, 80 evaluable cases of medically attended RSV-associated lower respiratory tract illness within 90 days after birth had accrued (174 cases within 180 days), including 39 evaluable cases of medically attended severe RSV-associated lower respiratory tract illness within 90 days after birth (81 cases within 180 days). The data monitoring committee recommended stopping the trial for efficacy because the success criterion for vaccine efficacy was met for one of the two primary efficacy end points. An earlier interim analysis is described in the Supplementary Appendix.
この事前指定された有効性の中間解析は、2022年10月に実施されました。
有効性のデータカットオフ日は9月30日、安全性のデータカットオフ日は9月2日であった。
本解析では、生後90日以内の医療機関で受診したRSV関連下気道疾患の評価可能症例が80例（180日以内174例）、生後90日以内の医療機関で受診した重症RSV関連下気道疾患の評価可能症例39例（180日以内81例）発生した。
データモニタリング委員会は、2つの主要有効性評価項目のうち1つでワクチン有効性の成功基準を満たしたため、有効性に関する試験の中止を勧告しました。
以前の中間解析は、補足付録に記載されています。
On the basis of case accrual through the data-cutoff date, the efficacy of RSVpreF vaccine met the statistical success criterion (lower boundary of the confidence interval >20%) for a decrease in the incidence of medically attended severe RSV-associated lower respiratory tract illness among infants through 180 days after birth (Figure 2A). Within 90 days after birth, 6 infants of mothers in the vaccine group and 33 infants of those in the placebo group had medically attended severe RSV-associated lower respiratory tract illness (vaccine efficacy, 81.8%; 99.5% confidence interval [CI], 40.6 to 96.3); within 180 days after birth, there were 19 cases and 62 cases, respectively (vaccine efficacy, 69.4%; 97.58% CI, 44.3 to 84.1). In a sensitivity analysis (Table S5), we used multiple imputation to examine the effect of missing laboratory (nasal swab) results under various assumptions, some of which were unfavorable to the vaccine. In each group, data were missing for 3 additional infants who would have qualified as having cases of medically attended severe RSV-associated lower respiratory tract illness within 90 days after birth. Imputation showed that missing results had no effect on the conclusions.
データカットオフ日までの症例数から，RSVpreFワクチンの有効性は，生後180日までの乳児における医療的ケアの必要な重症RSV関連下気道疾患の発生率の減少という統計的成功基準（信頼区間の下限＞20％）を満たした（図2A）．
生後90日以内に、ワクチン群の母親の乳幼児6名、プラセボ群の母親の乳幼児33名が、医療的ケアを受けた重症のRSV関連下気道疾患となり（ワクチン効果、81.8％；99.5％信頼区間［CI］、40.6～96.3）、生後180日以内にそれぞれ19例と62例であった（ワクチン効果、69.4％；97.58％CI、44.3～84.1）。
感度分析（表S5）では、マルチプルインピュテーションを用いて、様々な仮定（中にはワクチンに不利な仮定もある）のもとで、検査結果（鼻腔スワブ）の欠損の影響を検討した。
各グループにおいて、出生後90日以内に医療的ケアを受けた重症RSV関連下気道疾患の症例があると認定されるはずの3人の乳児のデータが欠落していた。
インピュテーションにより、欠測は結論に影響を及ぼさないことが示された。
Within 90 days after birth, 24 infants of mothers in the vaccine group and 56 infants of those in the placebo group had medically attended RSV-associated lower respiratory tract illness (vaccine efficacy, 57.1%; 99.5% CI, 14.7 to 79.8). The statistical success criterion for this end point (lower boundary of the confidence interval >20%) was not met. Within 180 days after birth, 57 infants of mothers in the vaccine group and 117 infants of those in the placebo group had medically attended RSV-associated lower respiratory tract illness (vaccine efficacy, 51.3%; 97.58% CI, 29.4 to 66.8) (Figure 2B).
生後90日以内に，ワクチン群の母親の乳児24人，プラセボ群の母親の乳児56人が，RSVに関連した下気道疾患を医学的に認められた（ワクチン効果，57.1％；99.5％CI，14.7～79.8）．
このエンドポイントの統計的成功基準（信頼区間の下限>20%）は満たされなかった。
生後180日以内に、ワクチン群の母親の57人の乳児とプラセボ群の母親の117人の乳児が、RSV関連下気道疾患（ワクチン効果、51.3％；97.58％CI、29.4～66.8）に医療的に関与した（図2B）。
When medically attended RSV-associated lower respiratory tract illness within cumulative intervals beyond 180 days after birth was evaluated as a secondary end point with a lower boundary of the confidence interval of 0%, the incidence of this illness was lower in the vaccine group than in the placebo group at all time points from 0 to 210 days and from 0 to 360 days after birth (Table S6). There were fewer cases of RSV-associated hospitalization through 180 days of age among infants of mothers in the vaccine group than among those of mothers in the placebo group (lower boundary of the confidence interval >0%). Vaccine efficacy was 67.7% (99.17% CI, 15.9 to 89.5) with respect to RSV-associated hospitalization within 90 days after birth, and it was 56.8% (99.17% CI, 10.1 to 80.7) with respect to RSV-associated hospitalization within 180 days after birth (Table S7). RSVpreF vaccination did not prevent medically attended lower respiratory tract illness from any cause within 90 days after birth (vaccine efficacy, 7.0%; 99.17% CI, ?22.3 to 29.3) (Table S8). In an exploratory analysis, vaccine efficacy against medically attended RSV-associated respiratory tract illness was 39.1% (95% CI, 16.7 to 55.7) within 90 days after birth and 37.9% (95% CI, 24.0 to 49.5) within 180 days after birth (Table S9). Additional exploratory and sensitivity analyses are provided in Table S10.
副次評価項目として、生後180日を超える累積間隔でのRSV関連下気道疾患の医療機関受診を信頼区間の下限を0％として評価したところ、生後0～210日、0～360日のすべての時点において、ワクチン群の方がプラセボ群より発症率が低かった（表S6）。
ワクチン群の母親の乳児では、プラセボ群の母親の乳児に比べて、生後180日までのRSV関連入院の症例が少なかった（信頼区間の下限＞0％）。
ワクチンの有効性は，出生後90日以内のRSV関連入院に関しては67.7％（99.17％CI，15.9～89.5）であり，出生後180日以内のRSV関連入院に関しては56.8％（99.17％CI, 10.1～80.7 ）だった（ Table S7）．
RSVpreFワクチン接種は、出生後90日以内の何らかの原因による医療機関への通院下気道疾患を予防しなかった（ワクチン効果、7.0％；99.17％CI、? 22.3～29.3）（Table S8）。
探索的解析では、医療機関で受診したRSV関連呼吸器疾患に対するワクチン有効性は、出生後90日以内では39.1%（95% CI, 16.7 to 55.7）、出生後180日以内では37.9%（95% CI, 24.0 to 49.5） でした（Table S9）。
追加の探索的分析および感度分析は、表S10に記載されている。
Most reactogenicity events in maternal participants were mild to moderate in severity (Figure 3). Local reactions were more commonly reported in recipients of the RSVpreF vaccine than in recipients of placebo; the most common was injection-site pain (in 41% of participants in the vaccine group and 10% of those in the placebo group) (Figure 3A). The percentages of maternal participants who reported systemic events within 7 days after injection were similar in the two groups, apart from muscle pain and headache, which were reported more frequently by recipients of the vaccine (muscle pain in 27% of the vaccine recipients vs. 17% of the placebo recipients, and headache in 31% vs. 28%, respectively) (Figure 3B).
母体参加者の反応原性事象のほとんどは、重症度が軽度から中等度であった（図3）。局所反応は、RSVpreFワクチンの接種者ではプラセボの接種者よりも多く報告されました。
最も多かったのは注射部位の痛み（ワクチン群の41%、プラセボ群の10%）でした（図3A）。
注射後7日以内に全身的な事象を報告した母体参加者の割合は、ワクチン接種者がより頻繁に報告した筋肉痛と頭痛（ワクチン接種者の27%対プラセボ接種者の17%、頭痛はそれぞれ31%対28%）を除けば、両群で同様でした（図3B)。
The percentages of maternal participants with any adverse events reported within 1 month after injection were similar in the vaccine group (13.8%) and the placebo group (13.1%) (Figure 4A and Table S11). The percentages of infant participants with any adverse events reported within 1 month after birth were 37.1% in the vaccine group and 34.5% in the placebo group (Figure 4A and Table S12). Among the infant participants, the incidences of adverse events of special interest (Figure 4B) and newly diagnosed chronic medical conditions (Fig. S1) were similar in the two groups. Among maternal participants, the incidences of serious adverse events through 6 months after injection were similar in the two groups; the most frequent were preeclampsia (in 1.8% of participants in the vaccine group and 1.4% of those in the placebo group) and fetal distress syndrome (in 1.8% and 1.6%, respectively) (Figure 4C and Table S13). The incidences of premature delivery were similar in the two groups (28 cases [0.8%] in the vaccine group and 23 cases [0.6%] in the placebo group). Serious adverse events in four RSVpreF vaccine recipients (pain in an arm followed by bilateral lower-extremity pain, premature labor, systemic lupus erythematosus, and eclampsia - in one recipient each) and in one placebo recipient (premature placental separation) were assessed by the investigator as being related to the injection. The incidence of reported serious adverse events in infants from birth through 24 months was similar in the two groups (Figure 4C and Table S14). No serious adverse events in infants were considered by the investigators to be related to the vaccine.
注射後1ヶ月以内に何らかの有害事象が報告された母親参加者の割合は、ワクチン群（13.8%）とプラセボ群（13.1%）で同様でした（図4Aおよび表S11）。
出生後1ヶ月以内に何らかの有害事象が報告された乳児参加者の割合は、ワクチン群で37.1％、プラセボ群で34.5％でした（図4Aおよび表S12）。
乳児参加者のうち、特に注目すべき有害事象（図4B）および新たに診断された慢性疾患（図S1）の発生率は、両群で同様であった。
母体参加者では、注射後6ヶ月までの重篤な有害事象の発生率は両群で同様であり、最も多かったのは子癇前症（ワクチン群の参加者の1.8%、プラセボ群の参加者の1.4%）と胎児性苦痛症候群（それぞれ1.8%、1.6%）でした（図4Cと表S13）。
早産の発生率は両群で同程度であった（ワクチン群28例［0.8％］、プラセボ群23例［0.6％］）。
RSVpreFワクチン接種者4名（腕の痛みに続く両側下肢痛、早産、全身性エリテマトーデス、子癇-各1名）およびプラセボ接種者1名（胎盤早期剥離）の重篤な有害事象は、注射に関連していると研究者により評価されている。
出生から24カ月までの乳児において報告された重篤な有害事象の発生率は、両群で同様であった（図4Cおよび表S14）。
乳幼児における重篤な有害事象は、治験責任医師によりワクチンに関連するとみなされたものはなかった。
One recipient of RSVpreF vaccine died from postpartum hemorrhage and hypovolemic shock. During the trial, stillbirth occurred in 10 participants in the vaccine group and 8 participants in the placebo group, and spontaneous abortion during a subsequent pregnancy occurred in 1 participant in the vaccine group and 2 participants in the placebo group. A total of 17 deaths in infants and toddlers from birth through 24 months of age were reported (5 in the vaccine group [0.1%] and 12 in the placebo group [0.3%]) (Table S15). One death that was considered by the end-point adjudication committee to be associated with RSV infection occurred 120 days after birth in an infant whose mother had received placebo.
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RSVpreFワクチンの接種者1名が、産後出血と低髄液圧ショックにより死亡した。
試験中、死産はワクチン群10名、プラセボ群8名、その後の妊娠中の自然流産はワクチン群1名、プラセボ群2名で発生した。
生後24ヶ月までの乳幼児の死亡は合計17例（ワクチン群5例［0.1％］、プラセボ群12例［0.3％］）報告されています（表S15）。
エンドポイント判定委員会がRSV感染に関連するとみなした1件の死亡は、母親がプラセボを投与された乳児で生後120日目に発生した。
In this worldwide, phase 3 trial, maternal vaccination with RSVpreF was efficacious in preventing medically attended severe RSV-associated lower respiratory tract illness in infants, with vaccine efficacy of 81.8% (99.5% CI, 40.6 to 96.3) within 90 days after birth and 69.4% (97.58% CI, 44.3 to 84.1) within 180 days after birth. The success criterion for vaccine efficacy was met for this primary end point.
この世界規模の第3相試験において、RSVpreFの母親への接種は、医学的に認められた乳児の重症RSV関連下気道疾患の予防に有効であり、生後90日以内のワクチン有効率は81.8％（99.5％CI, 40.6～96.3 ）、生後180日以内は69.4％（97.58％CI, 44.3～84.1 ）でした。
この一次エンドポイントでは、ワクチン有効性の成功基準を満たした。
RSV-associated lower respiratory tract illness in young infants is associated with a high burden of illness and death across countries and health systems, especially in low- and middle-income countries. In a phase 3 trial, injection with nirsevimab, a monoclonal antibody, protected infants from medically attended RSV-associated lower respiratory tract infection through 150 days after the injection (the primary end point), with efficacy of 74.5% (95% CI, 49.6 to 87.1). Nirsevimab was recently authorized in Europe for use in infants from the time of birth during the RSV season, although its affordability in low- and middle-income countries is uncertain. In other regions, the use of monoclonal antibodies is limited to high-risk populations, and no therapeutic options other than supportive care exist.
幼児におけるRSV関連下気道疾患は、国や医療システム、特に低・中所得国において、高い疾病負担と死亡に関連しています。
第3相試験において、モノクローナル抗体であるニルセビマブの注射は、注射後150日（主要評価項目）まで、医療機関で受診するRSV関連下気道感染から乳児を守り、有効率は74.5％（95％ CI, 49.6～87.1 ）でした。
ニルセビマブは最近、欧州でRSVシーズン中に出生時から乳児に使用することが認可されたが、低・中所得国での購入可能性は不明である。
他の地域では、モノクローナル抗体の使用は高リスク集団に限られ、支持療法以外の治療オプションは存在しない。
In addition, vaccination offers the possibility of an immune response to multiple neutralizing epitopes, thus reducing the risk of immune escape observed with some monoclonal antibodies. Passive transfer of maternal antibodies can protect the youngest and most vulnerable infants immediately after birth, before effective immune responses can be elicited from active vaccination in infants. In our trial, the youngest infant with medically attended severe RSV-associated lower respiratory tract illness was 8 days of age, a finding that highlights that RSV prevention is needed to protect young infants from birth through the period of greatest vulnerability.
さらに、ワクチン接種により複数の中和エピトープに対する免疫応答が得られるため、一部のモノクローナル抗体で観察される免疫逃避のリスクを低減することができます。
母体抗体の受動的移行は、乳児への積極的なワクチン接種によって有効な免疫応答が引き出される前に、出生直後の最も若く最も脆弱な乳児を保護することができます。
このことは、RSV予防が、最も脆弱な時期である出生直後の乳児を保護するために必要であることを強調している。
For the second primary end point of medically attended RSV-associated lower respiratory tract illness within 90 days after birth, the criterion for vaccine efficacy was not met (the lower boundary of the 99.5% CI was 14.7%, so it was not >20%). For the secondary end point of medically attended RSV-associated lower respiratory tract illness through 360 days, RSVpreF vaccine met the efficacy criterion (the lower boundary of the confidence interval was >0% rather than >20%). RSVpreF vaccine also met the efficacy criterion for hospitalization through 180 days after birth (the lower boundary of the confidence interval was >0%). Alongside reduction in medically attended RSV-associated respiratory tract illness through 180 days after birth, these results indicate protection of RSVpreF vaccine across the spectrum of RSV illness severity. This finding is consistent with the preliminary efficacy reported in a phase 2b trial of RSVpreF vaccination in pregnant women.
第二の主要評価項目である生後90日以内の医療機関受診によるRSV関連下気道疾患については、ワクチン有効性の基準を満たさなかった（99.5％信頼区間の下限は14.7％であり、20％以上ではない）。
副次評価項目である360日までの医療機関受診によるRSV関連下気道疾患については、RSVpreFワクチンは有効性の基準を満たした（信頼区間の下限は>20%ではなく>0%である）。
RSVpreFワクチンは、生後180日までの入院についても有効性の基準を満たしました（信頼区間の下限は>0％でした）。
生後180日までのRSV関連呼吸器疾患の医療機関受診の減少とともに、これらの結果は、RSV疾患の重症度の範囲にわたってRSVpreFワクチンの予防効果を示しています。
この結果は、妊婦を対象としたRSVpreFワクチン接種の第2b相試験で報告された予備的な有効性と一致するものです。
RSVpreF is a maternal vaccine with efficacy against RSV-associated lower respiratory tract illness in infants; a previous phase 3 trial of maternal vaccination with an investigational recombinant RSV F vaccine that was not stabilized in the prefusion conformation did not meet the prespecified success criterion with respect to the primary end point of RSV-associated, medically significant lower respiratory tract illness within 90 days after birth (vaccine efficacy, 39.4%; 97.52% CI, -1.0 to 63.7). However, the incidence of hospitalization for RSV-associated lower respiratory tract illness (a secondary end point) was lower in the vaccine group than in the placebo group (vaccine efficacy, 44.4%; 95% CI, 19.6 to 61.5).
RSVpreFは、乳児のRSV関連下気道疾患に対して有効な母親用ワクチンです。
プレフュージョンコンフォメーションで安定化していない治験用組換えRSV Fワクチンを母親に接種した前回の第3相試験では、主要エンドポイントである出生後90日以内のRSV関連医学的に重要な下気道疾患に関して、事前に規定した成功基準を満たしていませんでした（ワクチンの有効率は39.4%、97.52%のCI、-1.0から63.7）。
しかし、副次的エンドポイントであるRSV関連下気道疾患による入院の発生率は、ワクチン群がプラセボ群より低かった（ワクチン有効率、44.4％、95％CI、19.6～61.5）。
On the basis of our efficacy criteria, there was no evidence that RSVpreF vaccination prevented medically attended lower respiratory tract illness from any cause within 90 days after birth (vaccine efficacy, 7.0%; 99.17% CI, -22.3 to 29.3). In our trial, which was conducted during the Covid-19 pandemic, medically attended RSV-associated lower respiratory tract illness within 180 days after birth constituted only 22% of medically attended lower respiratory tract illness due to any cause in the same period (174 of 794 cases). In contrast, in prepandemic studies of lower respiratory tract illness, RSV was the most common individual pathogen in areas where pneumococcal conjugate vaccines were used, and it was responsible for 50 to 80% of hospitalizations for bronchiolitis and 40% of cases of pneumonia among children younger than 1 year of age.
有効性の基準では，RSVpreFワクチン接種により，出生後90日以内に何らかの原因により医療機関で受診した下気道疾患が予防されたという証拠はなかった（ワクチン有効性，7.0％；99.17％CI，-22.3～29.3）．
Covid-19のパンデミック時に実施された本試験では，生後180日以内に医療機関で受診したRSV関連下気道疾患は，同時期に何らかの原因で医療機関で受診した下気道疾患のわずか22％（794例中174例）であった．
一方、下気道疾患のプレパンデミック調査では、肺炎球菌結合型ワクチンが使用されている地域では、RSVが最も一般的な個別病原体であり、1歳未満の小児の気管支炎による入院の50～80％、肺炎の40％に関与していた。
The safety and side-effect profiles of RSVpreF vaccine in maternal participants were consistent with those in previous phase 1-2 clinical studies involving adults, with mostly mild-to-moderate reactogenicity and adverse-event and serious-adverse-event profiles that were similar to those of placebo. It is reassuring that no safety concerns were detected in the infants or mothers in this trial, although the number of participants was small. An analysis of the final trial data, including the totality of safety data and analyses according to country, is under way.
母体参加者のRSVpreFワクチンの安全性と副作用のプロファイルは、成人を対象とした過去の第1-2相臨床試験と一致しており、ほとんどが軽度から中度の反応原性、有害事象および重篤な有害事象のプロファイルはプラセボと同様であった。
今回の試験では、参加人数は少ないものの、乳幼児や母親に安全性に関する懸念が検出されなかったことは、心強いことです。
安全性データの全体像や国別の分析など、最終的な試験データの分析が進行中です。
One limitation of our trial was the exclusion of women with high-risk pregnancies such as those with a current risk of preterm birth, multiple pregnancy, or a previous infant with a clinically significant congenital anomaly. Offspring of these women could be at higher risk for severe RSV-associated illness. Further limitations of our trial include limited data from low-income countries where the vaccine is likely to have the greatest effect. In addition, the trial was insufficiently powered to assess differences in vaccine efficacy according to RSV antigen subgroup.
本試験の限界の1つは、早産、多胎妊娠、臨床的に重要な先天性異常のある乳児の既往など、高リスクの妊娠をした女性を除外したことである。
これらの女性の子供は、RSVに関連した重症の病気にかかるリスクが高い可能性があります。
さらに、本試験の限界として、ワクチンが最も効果を発揮すると思われる低所得国からのデータが限られていることが挙げられる。
さらに、本試験では、RSV抗原のサブグループによるワクチンの有効性の違いを評価するための検出力が不十分であった。
RSVpreF vaccine had a favorable safety profile and efficacy against medically attended severe RSV-associated lower respiratory tract illness and RSV-associated hospitalization in infants through 6 months of age.
RSVpreFワクチンは、安全性プロファイルが良好で、生後6カ月までの乳幼児における医療機関で受診した重症のRSV関連下気道疾患およびRSV関連入院に対して有効でした。